Versuch TÜ: Herstellung und Prüfung überzogener, wirkstoffhaltiger Tabletten

Einleitung:
In diesem Versuch sollen überzogene und nicht überzogene Tabletten anhand einer vorgegebenen Rezeptur mit einem bestimmten Wirkstoff hergestellt und anschließend nach den Methoden des EuAB geprüft und verglichen werden.

Prüfungen:

1.  Gleichförmigkeit der Masse
2.  Gleichförmigkeit des Gehaltes
3.  Bruchfestigkeit
4. Friabilität
5.  Zerfall
6. Wirkstofffreisetzung

Tag 1: Tablettierung
Erstellen einer Kalibrierreihe von Coffein: Die Absorption wurde im Gültigkeitsbereich des Lambert-Beerschen Gesetztes (Absorption zwischen 0,2-1,2) beim Absorptionsmaximum von Coffein (l = 270 nm) gegen 0,1 N HCl gemessen.
Lambert-Beersches Gesetz: A = 1%
1cm A * c* d
Einwaage: 274,0 mg Coffein ad 100,0ml 0,1 molare HCl-Lösung. Aus dieser Stammlösung wurde eine 1:100 Verdünnung und anschließend die Kalibrierreihe erstellt. Dazu wurden 20, 40, 60 und 80 ml abpipettiert und jeweils mit 0,1 N HCl ad 100 ml aufgefüllt.

Verwendete Geräte:
Es wurden folgende Analysen- und Herstellungsgeräte zur Erstellung der Kalibriergeraden und zur
Herstellung des Pulvers benutzt:
· Große Fantaschale
· Tubula-Mischer
· UV-Spektrometer Shimadzu UV mini 240
· Messkolben
· Küvette
· Vollpipetten
· Exzenterpresse Korsch EK10
· Wirbelschichtgranulator
· Zerfallsbestimmungsgerät Erweka ZT 72
· Freisetzungsapparatur Erweka DT6
· Bruchfestigkeitstester TBH 200
· Magnetrührer RCT basic

1. Gleichförmigkeit der Masse:

Da Filmtabletten mit einer Masse >250mg laut EuAB 2.9.40 eine Abweichung von ±5 % vom
Mitttelwert aufweisen dürfen, entspricht die Gleichförmigkeit der Masse in unserem Fall den
Anforderungen. Keine der Tabletten weicht mehr als 5 % vom Mittelwert ab.

2. Gleichförmigkeit des Gehaltes:
Beispielrechnung Gehalt:
y = 0,3 x – 0,19
x = y – 0,19/0,3
x = 0,559 – 0,19/0,3 = 1,23 * 400 (Verdünnung) = 492 mg Coffein/648,1mg

Laut EuAB muss der Gehalt zwischen 85 – 115 % liegen. Maximal eine Tablette darf außerhalb dieses Bereiches liegen. Keine Tablette darf außerhalb 75 – 125% Wirkstoffgehalt liegen. Keine Tablette unserer Charge liegt in dem Bereich, sie wäre also eigentlich zu verwerfen. Der Mittelwert liegt bei 147,9 %, das könnte an der magelhaften Vermischung des Pulvers liegen, die bereits oben beschrieben wurden. Außerdem wurde nicht das komplette Pulver tablettiert, es kann also zu einer gravierenden Entmischung im Füllschuh gekommen sein, so dass der Wirkstoff nach unten gerutscht ist.

Die Standardabweichung darf nicht größer als 6 % sein. Mit 16,59% liegt sie bei dieser Charge weit über dem zulässigen Wert und entspricht somit nicht den Anforderungen. Berechnung des Sollgehaltes einer Tablette Das mittlere Gewicht der Tabletten beträgt 705,9mg ( s. Mittelwert aus Gleichförmigkeit der Masse). Der theoretische Sollgehalt nach Berücksichtigung der 20 Einwaagen liegt bei 45,23% (s. Mittelwert Gehalt Pulvermischung) .

Demnach ergibt sich der Sollgehalt aus: 0,4523*705,9 = 319,27 mg Coffein/Tablette Relativer Wirkstoffgehalt: Wirkstoffgehalt Tablette/ Sollgehalt * 100 → 492 mg/319,27mg *100 = 154,1%
Berechnung des Akzeptanzwertes AV
T = festgelegter Gehalt zum Zeitpunkt der Herstellung = 100 %
= Mittelwert der Einzelgehalte ausgedrückt als Prozentsatz des in der Beschriftung
angegebenen Wertes , also Mittelwert durch Sollgehalt *100 = 147,9%
M = Referenzwert, laut Tabelle 2.9.40 EuAB für , M = 98,5 %
s = Standardabweichung der Probe = 52,49
k = Akzeptanzkonstante für n = 20 ist 2,4

Es werden 300g der Sprüh-Dispersion hergestellt. bAquaPolish® P enthält Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer zum magensaftresitenten Überziehen von Tabletten geeignet. AquaPolish® P enthält Carboxy- Gruppen, weist anionischen Charakter auf und ist im wässrigen Milieu mit einem pH < 5,5 unlöslich. Sie lösen sich also pH- abhängig im Dünndarm auf (mittlerer pH des Dünndarms 6,5-8,5), deshalb werden diese Typen hauptsächlich für magensaftresistente, dünndarmlösliche Filmüberzüge verwendet. Da die Carboxy- Gruppen direkt an den C-Atomen der Polymerketten hängen, besteht nicht die Gefahr der Hydrolyse.

Zusätzlich ist ein Weichmacher (Triethylcitrat) zugesetzt um die Bildung des Film zu verbessern. Alle Bestandteile werden 45 min. mit dem Flügelrührer gemischt. Anschließend erfolgt das Überziehen der Tabletten mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulator. Somit handelt es sich um ein kontinuierliches Verfahren zum Überziehen, bei dem gleichzeitig aufgesprüht und im Luftstrom getrocknet wird. Damit nicht direkt zu Beginn zu viel Sprüh-Dispersion auf die Tabletten gesprüht wurde und der wirkstoffhaltige “Tablettenkern” zu große Mengen an Wasser aufnimmt, wurde die Sprühstärke allmählich erhöht. Jeder Filmbildner hat eine optimale Filmbildungstemperatur. Für den verwendeten Filmbildner AquaPolish® P weiß 710.04 E liegt diese bei 30-35°C. Daher wurde die Zulufttemperatur so reguliert, dass die Produkttemperatur im Optimum des Filmbildners lag.

3. Bestimmung der Bruchfestigkeit und der Abmessungen der Tablette

Dicke des Überzugs:
Überzug überzogeneTabletten nichtüberzogene Tabletten Dicke = Dicke – Dicke

• Durchmesser: DickeÜberzug = 0,01 mm
• Höhe: DickeÜberzug = 0,02 mm
• Steghöhe: DickeÜberzug = 0,03 mm

Anhand der Ergebnisse lässt sich erkennen, dass durch den Überzug der Durchmesser, die Höhe und die Steghöhe verändert wurden. Unseren Erwartungen entsprechen haben sich diese im Durchschnitt geringfügig erhöht. Die Tabletten zeigten bei visueller Prüfung einen ungleichmäßigen
Überzug. Dies wird auch durch die hohen relativen Standardabweichungen belegt. Der Überzug ist laut unseren Ergebnissen am Steg am dicksten. Dies ist sehr ungewöhnlich, da man hier eine sehr geringe Benetzungsoberfläche hat.

4. Prüfung auf Friabiltät:
Anhand dieser Prüfung lässt sich feststellen, wie stabil die Tabletten gegenüber mechanische Beanspruchung bzw. Stoßeinwirkung verstanden.

5. Prüfung auf Zerfall:
Medium: 0,1 N HCl

Die Nicht-überzogenen Tabletten sind wie erwartet direkt zerfallen. Die Tabletten mit dem bmagensaftresistenten Überzug zeigen allerdings keine deutliche Verlängerung der Zerfallszeit. Dies könnte daran liegen, dass der Überzug nicht gleichmäßig und nicht dick genug war und somit die Salzsäure rasch in die Tablette eindringen konnte. Es blieb aber ein fester Film übrig, also ist der Überzug schon geeignet.

6. Prüfung auf Wirkstofffreisetzung:
Es wurde nach EuAB 6.0 Methode 2.9.3 geprüft. Als Prüfmedium wurde wieder 0,1 molare HCl-Lösung verwendet, jeweils 900 ml. Verdünnung 1:20
Beispielrechnung: Gehalt/ml (erster Wert):
0,406 – 0,19/0,3 = 0,72 * 20 (Verdünnung)= 14,4 /100ml = 0,144 mg/ml
Gehalt im Vessel zu Zeit x:
0,144 mg *900ml = 129,6 mg (bei den anderen Werten analog berechnet und das abnehmende
Volumen berücksichtigt)
Gehalt %:
129,26mg/Sollgehalt 319,27 mg * 100 = 40,6%

Fazit:
Das Diagramm macht deutlich, dass die überzogenen Tablette den Wirkstoff tendentiell später freisetzten als die nicht überzogenen, wenn auch nur geringfügig. Generell fällt auf, dass die Überzogenen Tabletten einen niedrigeren Wirkstoffgehalt zeigen. Nach Beginn der Messung konnte schon ein sehr schneller Zerfall der Tabletten beobachtet werden, was natürlich eine schnelle Freisetzung zur Folge hat. Dieser Überzug dient dazu, dass der Wirkstoff nicht im Magen, sondern im Darm freigesetzt wird. Zur Überprüfung des Überzug wurde die Wirkstofffreistzung nach Ph.Eur. 6.0 Methode 2.9.3.

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Quellen:
– Ph.Eur. 6.0
– Voigt R.; 2010; Pharmazeutische Technologie; 11. Auflage; Stuttgart; Deutscher Apothekerverlag,
DAV
– Bauer, Frömming, Führer; 2006; Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie; 8. Auflage;
Stuttgart; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbf
–  Praktikumsskript
– Hunnius, pharmazeutisches Wörterbuch; 9.Auflage; Gruyter
– Mäder,Weidenauer;2010; Innovative Arzneiformen;Stuttgart; Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbf