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Jun 15

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Monoklonale Antikörper in der Therapie des Asthma bronchiale

AK = Lösliche Proteine, auch Immunglobuline genannt. Sie werden im Rahmen einer adaptiven Immunantwort nach dem Kontakt mit Antigen von B-Lymphozyten produziert. Eine B-Zelle synthetisiert einen einzigen spezifischen A ntikörper.Sezernierte Antikörper sind hochspezifische lösliche Effektormoleküle, die Krankheiterreger erkennen und neutralisieren.

Herstellung mit der Hybridoma Technik

Hybridoma-Technik zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern
1. Mäuse werden mit einem Antigen X immunisiert.

2. Die aus der Maus gewonnene Milzzellen enthalten B-Zellen, die Anti-X-Antikörperproduzieren.

3. Immortalisierung der Milzzellen: Fusionieren mit unsterblichen Myelomzellen in PEG. Entstehung von Hybridomazellen.

4. Selektion mittels HAT-Mediums (Hypoxanthin, Aminopterin, Thymidin)

Hybridomazellen: HAT-Resistent (Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT))

Myelomzellen (Enzym nicht vorhanden) und nicht fusionierte Milzzellen sterben nach einigen Tagen.

5. Überprüfung von Hybridomazellen auf ihre Fähigkeit, Antikörper zu produzieren (z.B. ELISA) und anschließende Klonierung.

Klone wachsen nur aus einer Zelle.
Ein Klon produziert einen ganz spezifischen Antikörper, der gegen ein spezifisches Epitop des Antigens X gerichtet ist.
Selektion im HAT-Medium –> Nur Hybridomazellen (Enzym HGPRT) – Überleben.

Problem: Die resultierenden Maus-Antikörper sind zu immunogen.
Lösung auf DNA-Ebene:Tausch der konservierten (konstanten) Bereiche des murinen Monoklonalen Antikörpers durch entsprechende Bereiche eines humanen Antikörpers. Gewinn an Verträglichkeit, Selektivität bleibt erhalten.

Asthma bronchiale, Definition

Chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer Überempfindlichkeit einhergeht

Allergisches Asthma

IgE –vermittelte Überempfindlichkeit, verursacht durch inhalierte Noxen (z.B. Pollen, Staub)

Intrinsisches, nicht allergisches Asthma: Ausgelöst durch Atemwegsinfektionen, psychische oder körperliche Belastung (Anstrengungsasthma), kalte Luft.

Mastzellen und basophile Granulozyten = Effektorzellen der allergischen Reaktion

Omalizumab: Anti-IgE-Antikörper

Bindung an freie, zirkulierende IgE-Moleküle, bevor diese an High-affinity-Rezeptoren der Mastzellen binden können

Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie

Tumorzellen verändern ihre Oberflachenstruktur –> keine Erkennung durch das Immunsystem. Tumore losen keine Entzundungsreaktion aus. Fehlendes Signal zum Start der Immunreaktion.

Rituximab -> Chimarer IgG-Antikorper

Wirkungsmechanismus:
–> Bindung an CD20 –Antigene –> BLymphozyten
–> Aktivierung desKomplementsystems +unspezifische Abwehr
–> Lyse der Zelle

Alemtuzumab

–> Humanisierter IgG-Antikorper

90 Y-Ibritumomab-Tiuxetan

–> muriner IgG-Antikorper mit radioaktiver Markierung
Wirkungsmechanismus

–> Immunkonjugat:
–> Ibritumomab = MAK, Bindung an CD20
–> Tiuxetan = Chelator, Verbindung zwischen Y und MAK
–> Yttrium = β-Strahler
–> gezielte Bestrahlung des Lymphomgewebes moglich, zusatzlich Aktivierung der Immunabwehr

Gemtuzumab-Ozogamicin

–> humanisierter IgG-Antikorper = Ozogamicin = Bakterientoxin
–> Bindet an CD Stelle und gibt toxin in der Zelle frei: Zelltod

Hemmung vonWachstumssignalen

Wachstum Tumor: Uberproduktion von loslichen Wachstumsfaktoren und Rezeptoren –> Anregung der Zellen sich immerwieder zu teilen

Trastuzumab bei Mammakarzinom

humanisierter IgG-Antikorper

Wirkungsmechanismus
–> Bindung an den Wachstumfaktor- Rezeptor HER2
–> Hemmung der Tumorzellproliferation durch Rezeptorblockade
–> Aktivierung der unspezifischen Immunantwort

Cetuximab
chimarer IgG-Antikorper

Wirkungsmechanismus:
–> Bindung an EGFR –> Rezeptorblockade
–> Verhindert EGF-/TGF-α-Bindung
–> Downregulation durch Internalisierung des EGFR
–> Aktivierung des naturlichen Immunsystems

Hemmung der Angiogenese =Angiogenese = „die Gefasentstehung“
Stimulation durch Wachstumsfaktoren (z.B. VEGF) und Hypoxie

Bevacizumab
humanisierter IgG-Antikorper

Wirkungsmechanismus
–> Bindung an VEGF Gefaswachstumsfaktor)
–> VEGF –> Bindung an Rezeptor nicht mehr moglich
–> Angiogenese wird gehemmt
–> Krebszelle wird nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt

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